Метформин и метформин лонг разница

Содержание

• 1 Глюкофаж (Франция)
• 2 Сиофор (Германия)
• 3 Метформин-Тева (Израиль)
• 4 Метформин-Рихтер (Венгрия)
  • 4.1 Метформин-Акрихин (Россия)
• 5 Форметин (Россия)
• 6 Метформин Канон (Россия)
  • 6.1 Какой лучше?
  • 6.2 Противопоказания

Одним из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе является сахарный диабет (СД). Медико-социальная значимость СД определяется неуклонным ростом количества больных, высоким риском макро- и микрососудистых осложнений, а также влиянием заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов.

Аналогичная общемировой тенденция устойчивого роста числа заболевших сахарным диабетом имеет место и в Республике Беларусь. За последние 10 лет количество таких больных в Беларуси увеличилось со 150 тысяч до 320 тысяч человек, 93% которых страдают диабетом 2-го типа (данные по состоянию на 01.01.2018). И ежегодно в стране пациентов с СД 2-го типа становится на 22 тысячи человек больше.

В настоящее время центральное место во всех актуальных рекомендациях по управлению СД 2-го типа занимает лекарственное средство метформин.

Так, в согласованном алгоритме Американской и Европейской диабетических ассоциаций (ADA/EASD) 2018 г. настоятельно рекомендуется использовать метформин в качестве средства первой линии (при отсутствии противопоказаний или непереносимости), сразу при постановке диагноза СД 2-го типа, в дополнение к коррекции образа жизни (диетические рекомендации и физические упражнения). Предпочтение, отдаваемое этому лекарственному средству, не случайно: эффективность и безопасность метформина имеют огромную доказательную базу, стоимость его невысока, препарат снижает риск развития кардиоваскулярных осложнений, способствует уменьшению веса тела, риск гипогликемии при его приеме минимален.

В 2019 г. Американская диабетическая ассоциация выпустила новые рекомендации, согласно которым метформин остается самым предпочтительным лекарственным средством для старта сахароснижающей терапии у пациентов с СД 2-го типа (уровень доказательности А).

Однако, к сожалению, переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта, которые, по некоторым данным, развиваются почти у 25% пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5-10% больных. Кроме того, дробление приема метформина в течение суток и большое количество таблеток при необходимости принимать и другие препараты для лечения сопутствующих заболеваний, создает дополнительные неудобства для пациентов.

Недостаточно хорошая переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта и необходимость приема более одного раза в сутки приводит к снижению приверженности к терапии метформином у некоторых пациентов.

Новая лекарственная форма метформина – пролонгированного действия – создана для обеспечения пролонгированного высвобождения препарата с целью улучшить переносимость и обеспечить продленное действие препарата.

Данная лекарственная форма помогает замедлить транзит таблетки из желудка через привратник, посредством чего значительно увеличивается время нахождения препарата в желудке.

В исследованиях in vitro показано, что 90% метформина в обычной лекарственной форме высвобождается в течение 30 минут. И, напротив, у метформина пролонгированного действия 90% препарата высвобождается в течение 10 часов, относительно независимо от рН и моторики желудочно-кишечного тракта. Таким образом, лекарственная форма Метформин Лонг обеспечивает более медленное, ровное и длительное поступление лекарства без начального быстрого подъема концентрации препарата в плазме. При назначении в вечернее время вместе с едой благодаря своей лекарственной форме Метформин Лонг действует синхронно с естественными физиологическими процессами, когда в ночное время замедляется гастроинтестинальное опорожнение. Это приводит к пролонгированной абсорбции метформина и обосновывает назначение 1 раз в день.

Однако следует иметь в виду и предупреждать пациентов, что неактивная часть таблетки метформина замедленного высвобождения выводится в неизменном виде. Иначе это может привести к ошибочным выводам и немотивированному отказу от использования данной лекарственной формы.

Сахароснижающий эффект метформина с модифицированным высвобождением сравним с таковым у метформина немедленного высвобождения.

Таким образом, метформин с модифицированным высвобождением, обладая всеми преимуществами обычной формы препарата, лишен значительной части его недостатков: прием метформина пролонгированного действия 1 раз в сутки значительно упрощает схему лечения и совместно со снижением частоты побочных эффектов повышает приверженность пациентов лечению.

Метформин Лонг – первый в Республике Беларусь дженерик метформина пролонгированного действия – выпускается Открытым акционерным обществом «Борисовский завод медицинских препаратов» в дозировках 500мг, 750мг и 1000мг.

Показанием к применению лекарственных средств Метформин Лонг 500, 750, 1000 является сахарный диабет 2 типа у взрослых (особенно у больных с избыточной массой тела) при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок, в качестве монотерапии или в комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами или совместно с инсулином.

При монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами лекарственное средство Метформин Лонг применяется следующим образом:

• Рекомендуемая начальная доза – 1 таблетка Метформин Лонг 500 в сутки.
• Через 10-15 дней проведенного лечения дозу необходимо откорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови. Медленное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта. Максимальная рекомендованная доза – 4 таблетки Метформин Лонг 500 в сутки (2000 мг).
• Дозу лекарственного средства рекомендуется принимать 1 раз в сутки во время еды вечером, увеличивая на 500мг каждые 10-15 дней до максимальной дозы 2000 мг. Если при применении Метформин Лонг в максимальной дозе 2000 мг 1 раз в сутки необходимый уровень гликемии не удается достичь, принимаемую дозу можно разделить на 2 приема (утром и вечером во время приема пищи). Если после этого необходимый уровень гликемии не достигается, можно применять метформин в таблетках с немедленным высвобождением в максимальной рекомендованной дозе 3000 мг в сутки.
• Для пациентов, которые уже принимают метформин, начальная доза Метформин Лонг должна быть эквивалентна дозе таблеток с немедленным высвобождением. Пациентам, принимающим метформин в дозе выше 2000 мг, переход на Метформин Лонг не рекомендуется.
• В случае перехода на Метформин Лонг необходимо прекратить прием другого противодиабетического лекарственного средства.
• Метформин Лонг 750 и Метформин Лонг 1000 предназначены для пациентов, которые уже получают метформин в таблетках с немедленным высвобождением.
• Дозы Метформин Лонг 750 или Метформин Лонг 1000 должны быть эквивалентны суточной дозе метформина таблеток с немедленным высвобождением с величиной максимальной дозы 1500 мг или 2000 мг соответственно, которая принимается вечером во время еды.

При комбинированной терапии в сочетании с инсулином Метформин Лонг применяется следующим образом:

• Для достижения лучшего контроля за уровнем глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза Метформин Лонг 500 — 1 таблетка в сутки во время еды вечером, дозу инсулина необходимо подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.
• Для пациентов, уже получавших метформин и инсулин в комбинированной терапии, доза Метформин Лонг 750 или Метформин Лонг 1000 должна быть эквивалентна суточной дозе метформина с величиной максимальной дозы 1500 мг или 2000 мг соответственно, вечером во время еды, в то время как доза инсулина корректируется на основе измерений уровня глюкозы в крови.

Пожилым пациентам и пациентам со сниженной функцией почек дозу корректируют на основании оценки почечной функции, которую необходимо проводить регулярно.

Из-за отсутствия данных по применению Метформин Лонг не следует применять у детей до 18 лет.

Лекарственные средства Метформин Лонг 500, Метформин Лонг 750, Метформин Лонг 1000 отпускаются по рецепту врача.

Лекарственное средство Метформин Лонг 500, таблетки с модифицированным высвобождением 500мг, зарегистрировано в Республике Беларусь – РУ № 18/04/2820 от 25.04.2018.

Лекарственное средство Метформин Лонг 750, таблетки с модифицированным высвобождением 750мг, зарегистрировано в Республике Беларусь – РУ № 18/12/2886 от 03.12.2018.

Регистрация лекарственного средства Метформин Лонг 1000, таблетки с модифицированным высвобождением 1000мг, ожидается в I-м квартале 2019 года.

Ожидаемый срок поступления в аптечные сети Республики Беларусь лекарственного средства Метформин Лонг – II-й квартал 2019 года.

Сахароснижающий эффект метформина был обнаружен уже почти сто лет назад, когда в 20-х годах прошлого века это вещество было впервые синтезировано. Однако прошло еще 30 лет, прежде чем в 50-х годах прошлого века были получены достоверные результаты клинических исследований, и возобновлено применение. Подтвердилось гипогликемическое действие и положительное влияние метформина не только на диабет, но и другие патологические состояния, прямо или косвенно связанные с повышенным уровнем сахара в крови.

Уже несколько десятилетий препараты содержащие метформин могут назначаться не только для снижения выработки глюкозы и улучшения реакции на инсулин при диабете. Положительные терапевтические свойства метформина помогают:

• снизить риск диабетических осложнений;
• в качестве дополнительного средства при синдроме поликистозных яичников у женщин, а также сниженной фертильности и нерегулярными менструациями;
• произвести защитный эффект для сердечно-сосудистой и нервной системы.

Рассмотрим самые популярные препараты метформина, сравним их происхождение, доступные дозировки и какой лучше по цене.

Глюкофаж (Франция)

Глюкофаж — метформин-содержащий оригинальный препарат. Сейчас данный бренд принадлежит французской фармкомпании Мерк Санте. Выпускается в таблетках по 30 или 60 штук с тремя вариантами дозировок:

• 500 мг
• 850 мг
• 1000 мг

Такой спектр количественного содержание метформина с шагом 200-300 мг позволяет легко подбирать для ежедневного приема и корректировать наиболее подходящее количество в зависимости от уровня глюкозы в крови. Поэтому в каждом конкретном случае дозировка устанавливается индивидуально, с учетом одновременного использования с другими сахароснижающими препаратами или инсулином, либо в качестве единственного средства. В среднем поддерживающая суточная доза составляет 1,5-2 г, что равно 2-3 таблеткам в необходимом варианте.

Как и любой другой аналог метформина, обычный (непролонгированный) Глюкофаж принимают во время еды 2-3 раза в день.

60 таблеток по 850 мг

Глюкофаж Лонг — пролонгированная модификация обыкновенного одноименного препарата, позволяющая сократить число приемов в день если не требуется высокая доза или дополнить в сочетании с обычным Глюкофажем для поддержки. Выпускается также в трех вариантах с уменьшенным количеством метформина в промежуточном:

• 500 мг
• 750 мг
• 1000 мг

Главным отличием «Лонг» версии является медленное высвобождение метформина, которое обеспечивает возможность разового приема в день во время ужина. Общая суточная дозировка Глюкофаж Лонг варьирует в пределах 750-2250 мг и зависит от того, принимается ли он отдельно, в дополнение к непролонгированному Глюкофажу или совместно с инсулином. В любом случае требуется индивидуальный подбор и постепенным увеличением дозы в случае необходимости.

Сиофор (Германия)

Немецкий Сиофор от компании Берлин-Хеми является полным аналогом обычного Глюкофажа с такой же градацией доз таблеток:

• 500 мг
• 850 мг
• 1000 мг

Разница только в составе вспомогательных формообразующих компонентов, которая не имеет серьезного значения. Как правило, доступен только в упаковках на 60 штук. За одинаковое количество в эквивалентной дозе цена Сиофора на 25-30% выше французского аналога (см. таблицу ниже).

Метформин-Тева (Израиль)

Аналогичный препарат от израильского производителя с немного отличающимся спектром доступных доз таблеток:

• 500 мг
• 800 мг
• 1000 мг

По стоимости дешевле Сиофора и примерно соответствует Глюкофажу.

Метформин-Рихтер (Венгрия)

Препарат от венгерской фармкомпании, который выпускается на российском филиале Гедеон-Рихтер Рус. Доступен только в двух вариантах дозировок таблеток по 60 шт: 500 и 850 мг.

Метформин-Акрихин (Россия)

Российский аналог Глюкофажа, потому что как и французский оригинал, данный отечественный дженерик имеет форму с замедленным высвобождением — Метформин Пролонг-Акрихин на 750 или 1000 мг, а в обычном исполнении: 500, 580 и 1000 мг. По качеству может отличаться в худшую сторону как любой другой удешевленный дженерик. Выпускается в Московской области.

Форметин (Россия)

Препарат метформина от российской компании Фармстандарт, выпускается в Томске. В линейке традиционно три дозировки, если исходить из доступных вариантов дозировок, то Форметин можно назвать аналогом Сиофора дешевле, поскольку спектр эквивалентен:

• 500 мг
• 850 мг
• 1000 мг

Есть лонг-варианты со стандартной 500-750-1000 градацией.

Метформин Канон (Россия)

Еще один российский препарат на основе метформина от Канонфарма, имеющий пролонгированную версию — Метформин Лонг Канон. Разброс дозировок обычной и пролонгированной форм таблеток идентичен препаратам Глюкофаж и Метформин-Акрихин. По цене немного дешевле обоих. Производится в г. Щелково, Московской области.

Сравнительная таблица цен (на первую половину 2019 г)

Препарат	Дозировка таблеток (мг)	Цена за 60 шт (руб)
Глюкофаж	500	155
	850	215
	1000	300
Глюкофаж Лонг	500	430
	750	535
	1000	670
Сиофор	500	260
	850	315
	1000	400
Метформин-Тева	850	210
	1000	260
Метформин-Рихтер	500	215
	850	270
Форметин	500	105
	850	170
	1000	250
Форметин Лонг	500	280
	750	300
	1000	460
Метформин Канон	500	165
	850	220
	1000	240
Метформин Лонг Канон	750	430

Какой лучше?

Мы рассмотрели 4 иностранных и 3 отечественных дженерика, содержащих метформин. В каких препаратах лучше всего сочетается цена и качество? Из приведенных наиболее популярны среди врачей и пациентов оригинальный французский Глюкофаж и немецкий Сиофор. Оба давно присутствуют на рынке и имеют хорошую репутацию, однако по цене и наличию пролонгированной формы однозначное преимущество у Глюкофажа. Причем даже по сравнению с российскими дженериками его стоимость в простых таблетках незначительно выше, поэтому обычный Глюкофаж можно считать оптимальным выбором в рейтинге.

Что касается пролонгированных форм, то здесь у российских аналогов выгода в цене более ощутима и разница составляет в 100-200 рублей за упаковку на 60 таблеток. К сожалению, по качеству исходного сырья отечественные дженерики часто уступают европейским производителям, и несмотря на одинаковое действующее вещество, их эффективность может быть ниже.

Противопоказания

• Острый или хронический метаболический ацидоз, диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома и кома.
• Нарушение функции почек, почечная недостаточность.
• Клинически выраженные симптомы острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (в т.ч. сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность).
• Обезвоживание организма, тяжелая инфекция, гипогликемический шок.
• Острая алкогольная интоксикация, хронический алкоголизм.
• Применение контрастных йодсодержащих веществ для внутрисосудистого введения (в т.ч. при КТ, ангиографии, проведении в/в урографии, в/в холангиографии).
• Индивидуальная сверхчувствительность и/или непереносимость.

Не рекомендуется пациентам старше 60 лет из-за высокого риска молочнокислого ацидоза. Женщинам при беременности и на ГВ строго с разрешения и под контролем врача.

Переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта. Новая пролонгированная форма метформина позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему ле

The transference of metformin is limited by side effects from the side of gastrointestinal tract. The new prolonged form of metformin allows to improve the quality of life of patients, freeing from the gastrointestinal disorders, and it considerably simplifies the diagram of treatment.

Одним из наиболее распространенных заболеваний в современном обществе является сахарный диабет (СД) 2-го типа. Медико-социальная значимость СД определяется неуклонным ростом его распространенности, высоким риском макро- и микрососудистых осложнений, а также влиянием заболевания на качество и продолжительность жизни пациентов.

Ключевым звеном патогенеза СД 2-го типа является инсулинорезистентность (ИР), которая определяется как нарушенный биологический ответ периферических тканей организма на воздействие эндогенного или экзогенного инсулина. На сегодняшний день имеются убедительные данные о генетической детерминированности ИР. Так, у больных СД 2-го типа выявлены точечные мутации в гене рецептора к лептину, в гене субстрата инсулинового рецептора-1 (СИР-1) и PPAR-гамма (peroxisomeproliferator-activatedreceptor-гамма) [1]. Одной из причин вторичной инсулинорезистентности является глюкозотоксичность, т. е. состояние длительной гипергликемии, приводящее к снижению биологического действия инсулина. В современном мире, когда энергопотребление превышает энергозатраты, ИР стала главным фактором, способствующим развитию абдоминального ожирения, накоплению свободных жирных кислот и, наконец, возникновению СД 2-го типа. Это ведет к увеличению риска сердечно-сосудистой заболеваемости и преждевременной смертности.

Инсулинорезистентность клинически проявляется потерей чувствительности к инсулину мышечной, жировой и печеночной тканями. При этом в миоцитах снижается поступление из крови глюкозы и ее утилизация. В адипоцитах развивается резистентность к антилиполитическому действию инсулина, что приводит к накоплению свободных жирных кислот (СЖК) и глицерина. Поступающие в печень СЖК становятся основным источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Инсулинорезистентность ткани печени проявляется снижением гликогенеза и усилением гликогенолиза и глюконеогенеза, в результате чего развивается гипергликемия [2].

В лечении СД 2-го типа важную роль играет воздействие на ключевое патогенетическое звено в развитии заболевания — ИР. С этой целью уже более 50 лет в медицинской практике применяются бигуаниды. Наиболее безопасным представителем этого класса с точки зрения развития лактат-ацидоза является метформин. На сегодняшний день, согласно Международной диабетической федерации, метформин — препарат первого выбора при впервые выявленном СД 2-го типа. В 2006 году Американская и Европейская ассоциации диабетологов рекомендовали метформин в качестве препарата первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2-го типа.

Метформин снижает ИР, что происходит путем восстановления нарушенных пострецепторных механизмов действия инсулина (в частности, тирозинкиназы, фосфотирозинфосфатазы). При этом реализуются следующие эффекты: 1) увеличивается поглощение глюкозы печеночными, мышечными и жировыми клетками, что опосредуется восстановлением количества и активности глюкозных транспортеров GLUT-1, GLUT-3 и GLUT-4; 2) уменьшается скорость образования глюкозы печенью за счет снижения глюконеогенеза путем ингибирования окисления липидов; 3) повышается утилизация глюкозы слизистой оболочкой кишечника и снижается концентрация глюкозы в системе портальной вены. Благодаря этому уменьшается уровень гликемии натощак, снижается потребность в секреции инсулина.

Кроме антигипергликемических свойств метформина выявлены и другие его клинические эффекты. В исследовании UKPDS было отмечено снижение риска общей смертности на 36%, риска смерти, связанной с осложнениями СД, на 42%, риска развития осложнений СД на 32% и риска инфаркта миокарда на 39% у пациентов с ожирением, получавших метформин [3].

Метформин благоприятно влияет на липидный профиль. Он значительно снижает в плазме крови уровень триглицеридов и ЛПОНП. Анализ 29 исследований продемонстрировал значительное повышение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) на фоне приема метформина [4]. В исследованиях также удалось продемонстрировать очевидные преимущества препарата в отношении микроальбуминурии у больных сахарным диабетом [5].

Кроме того, метформин повышает фибринолиз путем снижения активности ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1) в адипоцитах, миоцитах, эндотелиоцитах, снижает агрегацию тромбоцитов и замедляет дифференцировку моноцитов в макрофаги [6]. На благотворное влияние метформина на фибринолитическую активность крови и сосудистую патологию при СД 2-го типа было обращено особое внимание благодаря анализу данных проспективного исследования UKPDS. Установлено, что у больных СД 2-го типа, получавших монотерапию или комбинированную терапию метформином, имеется уменьшение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими терапию сульфонилмочевинными препаратами или инсулином.

Метформин обладает антиатеросклеротическим действием in vitro, воздействуя на ранние стадии развития атеросклероза, нарушая адгезию моноцитов, их трансформацию и способность захватывать липиды. Препарат тормозит пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Нормализация цикла сокращения/расслабления артериол, уменьшение проницаемости сосудистой стенки относятся к вазопротективным эффектам метформина [7]. На фоне терапии метформином повышается транспорт глюкозы в эндотелии и гладких мышцах сосудов, а также в мышце сердца. Недавно проведенные исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на окислительный стресс. Согласно последним научным данным, препарат может либо непосредственно перехватывать свободные радикалы, либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала (O 2- ), основным источником которого является окисление НАДФН-оксидазой.

Метформин обладает анорексигенным эффектом, механизм которого до конца не изучен. Предполагают, что этот эффект связан с влиянием препарата на метаболизм глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), регулирующего пищевое поведение [8]. У больных с ожирением метформин после нагрузки глюкозой вызывал существенное увеличение концентрации ГПП-1 на 30-й и 60-й минутах теста при неизмененном базальном уровне пептида. В смешанной плазме и в растворе буфера, содержащем дипептидил-пептидазу-4, метформин ингибировал деградацию ГПП-1. Согласно результатам экспериментальных исследований на животных моделях, анорексигенный эффект метформина, по-видимому, также связан с центральным действием препарата на уровне гипоталамических нейронов [9]. Модулируя экспрессию анорексигенного нейропептида-гамма, метформин способствует снижению массы тела.

В последнее время особое внимание уделяется возможности применения метформина при неалкогольной жировой болезни печени, развитие которой также связано с ИР. В исследовании Chen S. Q. было выявлено уменьшение гепатомегалии, стеатоза и нормализация печеночных ферментов на фоне приема метформина [10].

Метформин используется в качестве одного из основных направлений лечения гормональных нарушений при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ). Препарат самостоятельно или в комбинации с кломифеном применяется для индукции овуляции у женщин с СПКЯ [11].

В современной литературе появились данные об использовании метформина во время беременности у женщин с СПКЯ. Результаты исследований свидетельствуют о снижении риска потери плода в первом триместре данных женщин при лечении метформином [12]. Несколько когортных исследований с участием женщин с СПКЯ, принимавших метформин на протяжении всей беременности, подтвердили относительную безопасность этого препарата во втором и третьем триместрах беременности [13, 14]. Но следует отметить, что, несмотря на проведенные исследования, в настоящее время в Российской Федерации инструкция по применению метформина содержит информацию о противопоказании назначения препарата во время беременности.

В недавнем исследовании в лабораторных условиях было показано, что метформин подавляет воспалительные реакции, активацию ароматазы и пролиферацию стромальных клеток эндометрия [15].

Метформин оказывает влияние и на секрецию гормонов жировой ткани, участвующих в регуляции энергетического гомеостаза, действия инсулина и метаболизма липидов. Так, по данным последних исследований, метформин непосредственно снижает секрецию лептина, стимулируя p44/p42 митоген-активируемый белок на уровне адипоцита [16]. Исследование, проведенное на пациентах с СД 2-го типа, выявило увеличение концентрации резистина плазмы крови на фоне лечения метформином [17].

За последние десять лет многочисленные исследования установили, что метформин по сравнению с другими сахароснижающими препаратами имеет мощные противораковые эффекты, угнетая пролиферацию опухолевых клеток молочной железы, простаты, толстой кишки, эндометрия, яичников [18]. Многие наблюдательные исследования сообщили о снижении частоты онкологических заболеваний у больных СД 2-го типа при приеме стандартных доз метформина (1500 до 2250 мг/сут у взрослых) [19, 20]. Evans и его коллеги [21] сообщили о снижении риска возникновения рака у больных диабетом, получающих метформин (по сравнению с пациентами, не получавшими препарат). Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для оценки влияния метформина на возникновение рецидива рака и выживаемость.

В то время как большинство доказательств, подтверждающих роль метформина в лечении онкологических заболеваний, были получены из ретроспективных исследований, связанных с диабетом, некоторые клинические испытания были проведены на лицах без СД. В недавнем исследовании оценивался химиопрофилактический эффект метформина на ректальные аберрантные очаги крипт (АОК), являющихся эндоскопическими суррогатными маркерами рака прямой кишки. Были рандомизированы 26 человек без СД с АОК, из которых 12 пациентов получали метформин в дозе 250 мг/сутки в течение одного месяца, 14 больных составили группу контроля. В результате в группе пациентов, получавших метформин, среднее число АОК на одного пациента значительно снизилось. В контрольной группе не было никаких существенных изменений в среднем числе АОК на одного пациента. Кроме того, среднее количество малых и диспластических АОК было сокращено вдвое в группе метформина по сравнению с исходным [22]. Промежуточный анализ текущих исследований с участием терапии метформином вновь выявленных больных раком молочной железы показал, что метформин является безопасным, хорошо переносится и обладает положительным влиянием на метаболизм инсулина и апоптоз, препятствуя пролиферации опухолевых клеток [23, 24].

К сожалению, переносимость метформина ограничена побочными эффектами со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые, по некоторым данным, развиваются почти у 25% пациентов, что приводит к прекращению приема препарата 5–10% больных. На сегодняшний день механизм развития побочных эффектов со стороны ЖКТ до сих пор остается неизвестным. Дробление приема и большое количество таблеток могут приводить к снижению комплаентности. Именно недостаточно хорошая переносимость со стороны ЖКТ и необходимость приема более одного раза в сутки приводит к снижению приверженности к терапии метформином у некоторых пациентов.

Создание метформина пролонгированного действия решило эти проблемы. Глюкофаж Лонг — лекарственная форма с замедленной абсорбцией для приема один раз в сутки, что предотвращает появление пиков концентрации метформина в крови. Препарат уже зарегистрирован в РФ, и его преимущества заключаются в удобстве применения (1 раз в сутки), лучшей переносимости со стороны желудочно-кишечного тракта.

Всасывание метформина из таблеток пролонгированного действия происходит на ограниченном участке верхних отделов пищеварительного тракта, при увеличении концентрации препарата в просвете кишечника выше порогового уровня происходит «насыщение всасывания», а при простом замедлении высвобождения активного вещества из таблетки его всасывание происходит на всем протяжении кишечника. Уникальная гелевая диффузионная система GelShield обеспечивает постепенное и равномерное высвобождение метформина из таблетки Глюкофаж® Лонг.

В табл. представлены результаты двух проспективных и двух ретроспективных исследований переносимости пролонгированной формы метформина в четырех центрах Великобритании. В исследованиях проводился перевод пациентов с СД 2-го типа, не переносивших обычный метформин, на пролонгированный препарат. Большинство пациентов (62–100%) хорошо переносили Глюкофаж Лонг [25].

Позднее в рандомизированном двойном слепом в параллельных группах исследовании в Великобритании было показано, что эффективность обычного метформина по сравнению с Глюкофажем Лонг в плане снижения уровня гликозилированного гемоглобина была сходной. В ретроспективном исследовании по типу «случай — контроль», несмотря на отсутствие разницы в частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ между пациентами, принимавшими обычный метформин (11,39%) и Глюкофаж Лонг (11,94%), отмечалось достоверное уменьшение выраженности желудочно-кишечных побочных эффектов у тех больных, которые были переведены с приема обычного метформина на Глюкофаж Лонг. Дальнейшее наблюдение показало повышение приверженности к терапии метформином у пациентов, принимавших его в виде лекарственной формы пролонгированного высвобождения (Глюкофаж Лонг), по сравнению с теми пациентами, которые принимали стандартную форму метформина. В группе пациентов, среди которых наблюдалась плохая приверженность к терапии метформином немедленного высвобождения, было отмечено значительное увеличение приверженности к терапии на фоне назначения Глюкофажа Лонг. Повышение приверженности к терапии, наблюдаемое на фоне изменения лекарственной формы метформина, ассоциировалось с улучшением гликемического контроля, несмотря на назначение препарата в более низких дозировках [26].

Таким образом, метформин продолжает оставаться препаратом первой линии фармакологического вмешательства при СД 2-го типа. Его эффективность и безопасность доказана 50-летним опытом успешного применения в клинической практике, а дополнительные эффекты позволяют снижать риски сердечно-сосудистых осложнений. Новая пролонгированная форма метформина Глюкофаж Лонг позволяет улучшить качество жизни пациентов, избавляя от желудочно-кишечных расстройств, и значительно упрощает схему лечения.

Литература

1. Barsh G. S., Farooqi I. S., O’Rahilly S. et al. Genetics of body-weight regulation // Nature. 2000. 404: 644–651.
2. Bock G., Chittilapilly E., Basu R. et al. Contribution of hepatic and extrahepatic insulin resistance to the pathogenesis of impaired fasting glucose. Roleofincreasedrat­esofgluconeogenesis // Diabetes. 2007. 56: 1703–1710.
3. Genuth S. The UKPDS and its global impact // Diabet Med. 2008. 25: 2: 57–62.
4. Wulffele M. G., Kooy A., de Zeeuw D., Stehouwer C. D., Gansevoort R. T. The effect of metformin on blood pressure, plasma cholesterol and triglycerides in type 2 diabetes mellitus: a systematic review // J. Intern. Med. 2004. 256: 1–14.
5. Erdmann E. Microalbuminuria as a marker of cardiovascular risk in patients with type 2 diabetes // Int. J. Cardio. 2006. 107: 147–153.
6. Cusi K., Consoli A., De Fronzo R. A. Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in noninsulin-dependent diabetes mellitus // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. 81: 4059–4067.
7. Мкртумян А. М., Бирюкова Е. В. Метформин — единственный бигуанид с широким спектром действия, рекомендованный IDF как препарат первого ряда выбора // Русский медицинский журнал. 2006. 14: 27: 1991–1996.
8. Mannucci E., Ognibene A., Cremasco F. et al. Effect of metformin on glucagon–like peptide 1 (GLP–1) and leptin levels in obese nondiabeticsubjects // Diabetes Care. 2001. 24 (3): 489–494.
9. Chau-Van C., Gamba M., Salvi R. et al. Metformin inhibits adenosine 5’–monophosphate–activated kinase activation and prevents increases in neuropeptide Y expression in cultured hypothalamic neurons // Endocrinology. 2007. 148 (2): 507–511.
10. Chen S. Q., Liu Q., Sun H., Tang L., Deng J. C. Effects of metformin on fatty liver in insulin-resistant rats // ZhonghuaGanZang Bing ZaZhi. 2005. 13 (12): 915–918.
11. Diamanti-Kandarakis E., Christakou C. D., Kandaraki E., Economou F. N. Metformin: an old medication of new fation: evolving new molecular mechanism and clinical implications in polycystic ovary syndrome // Eur. J. Endocrinol. 2010. 162 (2): 193–212.
12. Glueck C. J., Goldenberg N., Wang P., Loftspring M., Sherman A. Metformin during pregnancy reduces insulin, insulin resistance, insulin secretion, weight, testosterone and development of gestational diabetes: prospective longitudinal assessment of women with polycystic ovary syndrome from preconception throughout pregnancy // Human Reproduction. 2004. 19: 3: 510–521.
13. Genazzani A. D., Ricchieri F., Lanzoni C. Use of metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome // Womens Health (LondEngl). 2010. 6 (4): 577–593.
14. Kovo M., Weissman A., Gur D. et al. Neonatal outcome in polycystic ovarian syndrome patients treated with metformin during pregnancy // J. Matern. Fetal. Neonat. Med. 2006. 19: 415–419.
15. Takemura Y., Osuga Y., Yoshino O. et al. Metformin suppresses interleukin (IL)-1 beta-induced IL-8 production, aromatase activation, and proliferation of endometriotic stromal cells // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2007. 92: 3213–3218.
16. Klein J., Westphal S., Kraus D., Meier B. et al. Metformin inhibits leptin secretion via a mitogen-activated protein kinase signalling pathway in brown adipocytes // Journal of Endocrinology. 2004. 183: 299–307.
17. Jung H. S., Youn B. S., Cho Y. M., Yu K. Y. et al. The effects of rosiglitazone and metformin on the plasma concentrations of resistin in patients with type 2 diabetes mellitus // Metabolism. 2005. 54 (3): 314–320.
18. Dowling R., Goodwin P. J., Stambolic V. Understanding the benefit of metformin use in cancer treatment // BMC Medicine. 2011. 9: 33.
19. Decensi A., Puntoni M., Goodwin P., Cazzaniga M., Gennari A. Metformin and cancer risk in diabetic patients: a systematic review and meta-analysis // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010. 3: 1451–1461.
20. Landman G. W., Kleefstra N., van Hateren K. J. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16 // Diabetes Care. 2010. 33: 322–326.
21. Evans J. M., Donnelly L. A., Emslie-Smith A. M., Alessi D. R., Morris A. D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients // BMJ. 2005. 330: 1304–1305.
22. Hosono K., Endo H., Takahashi H., Sugiyama M., Sakai E. et al. Metformin suppresses colorectal aberrant crypt foci in a short-term clinical trial // Cancer Prev. Res. (Phila). 2010. 3: 1077–1083.
23. Niraula S., Stambolic V., Dowling R. J. O., Ennis M., Chang M. C. et al. Clinical and biologic effects of metformin in early stage breast cancer // Cancer Res. 2010. 70 (24, Suppl): 104s.
24. Hadad S. M., Dewar J. A., Elseedawy E., Jordan L. B., Purdie C., Bray S. E., Thompson A. M. Gene Signature of metformin actions on primary breast cancer within a window of opportunity randomized clinical trial // J. Clin. Onco. 2010. 28 (Suppl): 560.
25. Feher M. D., Al-Mrayat M., Brake J., Leong K. S. Tolerability of prolonged-release metformin (Glucophage® SR) in individuals intolerant to standard metformin — results from four UK centres // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2007. 7: 225–228.
26. Donelly L. A., Morris A. D., Pearson E. R. Adherence in patients transferred from immediate release metformin to a sustained release formulation: a population-based study // Diabetes, ObesityandMetabolism. 2009. 11: 338–342.

Н. А. Петунина, доктор медицинских наук, профессор
И. А. Кузина

ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва