Эндокринные дизрапторы что это

В последние годы уделяется большое внимание изучению роли адипоцитокинов при развитии различных эндокринных заболеваний, в том числе при патологии щитовидной железы (Альтшулер Н.Э. с соавт., 2011). Однако результаты проведенных исследований носят противоречивый характер и не дают однозначного ответа о роли лептина в организме при гипотиреозе. Особенно это вопрос важен в отношении субклинического гипотиреоза (СГ), развивающегося в детском и молодом возрасте, так как пока нет окончательной точки зрения на механизмы развития метаболических нарушений при данной патологии. Кроме того, возникают вопросы о механизмах и инициирующих факторах, которые могли бы связывать в организме человека двух гормональных систем: щитовидной железы и жировой ткани. Мы можем предположить, что связующим механизмом в нарушении функционирования этих двух систем является неблагоприятный экологический фон окружающей среды, а именно воздействие на организм эндокринных дизрапторов.

Эндокринные дизрапторы (ЭД) – экзогенные вещества антропогенного происхождения, которые, попадая в организм, связываются с рецепторами гормонов и оказывают гормоноподобные эффекты, а также нарушают секрецию гормонов эндокринными железами, что приводит к нарушению гормональных механизмов эндогенной регуляции метаболических процессов, репродуктивной функции и адаптивных реакций организма, способствуют возникновению различных гормонально зависимых заболеваний человека и животных. ЭД играют роль псевдогормонов, так как вызываемые ими гормональные эффекты физиологически не обусловлены, при этом они способны выступать не только в роли агонистов рецепторов, но и антагонистов.

Выделены ряд ЭД способных тем или иным образом кумулироваться в жировой ткани и тканях щитовидной железы, тем самым нарушая их гомеостаз. Например: пестицид дихлордифенилтрихлорэтан (ДДТ), диоксины, полихлорированные бифенилы, полибромидные дифениловые эфиры вызывают увеличение щитовидной железы и снижение содержание коллоида в ее фолликулах, блокируются кальциевые каналы тироцитов, что приводит к гипофункции щитовидной железы; в отношении жировой ткани они могут нарушать липидный обмен, вызывать стеатоз печени, детское ожирение с риском развития сахарного диабета. Бисфенол А и фталаты в жировой ткани вызывают активацию адипогенеза (через PRARγ и ЕR); в культуре ткани ингибирует синтез адипонектина. В проведенных исследованиях на человеческой популяции показано влияние содержания фталатов и ВРА на уровень гормонов щитовидной железы (John Meeker, 2011), а именно, чем больше концентрация ВРА, тем меньше уровень гормонов щитовидной железы. Как мы видим ЭД имеют широкое распространение, они поступают к нам с пищей, водой, воздухом, большинство из них не растворимо в воде. И при этом, чтобы они подействовали не нужно превышение ПДК: т. к. чтобы вызвать гормоноподобный эффект достаточно небольшое количество вещества, к тому же они накапливаются в жировой ткани, медленно разлагаются и выводятся из организма.

Целью настоящей работы явилось определение лептина у детей больных СГ, а также изучение механизма воздействия ЭД на возникновение данного заболевания и гиперлептинемии.

Было проведено исследование «случай-контроль», в которое были включены 14 мальчиков и 7 девочек, средний возраст которых составил 12 лет. Было сформировано 2 группы исследования в первую из которых были включены 7 человек с субклиническим гипотиреозом, а вторую составили 14 условно здоровых детей. Исследуемые группы были сопоставимы по основным клинико-лабораторным характеристикам. У пациентов определялись плазменные концентрации лептина, рецептора к лептину, инсулина методом ИФА (набор DRG, USA) на анализаторе «Multiscan» (Финляндия).

При изучении содержания гормонов жировой ткани было выявлено повышение уровня лептина с достоверным отличием от группы контроля. Уровень адипонектина не имел достоверных отличий от показателей здоровых лиц. Кроме того было выявлено снижение количества рецептора к лептину и увеличение уровня инсулина. У детей с гипотиреозом величина отношения лептин/адипонектин (Л/А) была статистически значимо выше, чем у здоровых (2,04 против 0,73, p

Эндокринные дисрапторы представляют собой химические вещества, которые вмешиваются в развитие и размножение человека, и они могут вызвать серьезные неврологические и иммунные системные поражения организма. Темой влияния таких дисрапторов на жизнь человека, был посвящен доклад Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в 2013 году, где показаны факты воздействия эндокринных химических веществ на увеличение заболеваемости нервной системы, эндокринных дисбалансов, иммунной системы и онкологических заболеваний.

Нарушения в организме происходят потому, что такие химические вещества имитируют гормоны человеческого тела, в том числе женского полового гормона эстрогена, мужского полового гормона андрогена, а также гормонов щитовидной железы. Эндокринные химические вещества могут блокировать гормональные сигналы в вашем теле или мешают гормонам или рецепторам выполнять свои функции.

Подобные изменения, происходящие ежедневно или достаточно часто приводит к существенному риску, хотя вы можете и не догадываться об этом, ежедневно используя «нормальные» повседневные вещи в вашем доме. Одним из факторов того, что эндокринные дизрапторы так опасны при их повсеместной распространенности, является то, что большинство из нас ежедневно подвергаются воздействию нескольких таких химических веществ, чо усиливает эффект и может привести к ускоренному накоплению факторов приводящих к разрушению организма.

Согласно докладу ВОЗ о влиянии химических дисрапторов на наш организм, выявлены следующие заболевания, которые однозначно вызываются этими псевдо-гормонами:
• Не опущение яичек у мальчиков
• Нарушения нервной системы детей
• Синдром дефицита внимания и гиперактивности
• Ожирение
• Бесплодие
• Рак предстательной железы
• Рак щитовидной железы
• Снижение обучаемости и памяти
• Взрослый диабет
• Сердечно-сосудистые заболевания

Наибольшие риски от воздействия дисрапторов происходят в период пренатального или раннего постнатального развития ребенка, когда органы и нервные системы только начинают формироваться.

Но некоторые эффекты могут не проявляться до тех пор, пока не пройдут десятилетия после того, как организм получил критическое воздействие химическими агентами. Поэтому часть болезней взрослых людей могут быть запущены еще в детском возрасте.

Одним из наиболее тревожных примеров этого влияния является диэтилстильбэстрол (ДЭС) — синтетический эстрогенный препарат, который широко назначался беременным женщинам до 1970-х годов для того, чтобы помочь предотвратить выкидыш. Нарушение функций эндокринной системы этим препаратом оказалось невероятно опасным и вызвало проблемы с репродуктивным развитием и раком влагалища, которые стали проявляться у девушек после полового созревания.

И такое влияние на эндокринную систему происходит не только у людей, но и у животных, попавших под воздействие подобных препаратов. Часто эндокринные расстройства встречаются в дикой природе, когда дисрапторы попадают в организмы животных через загрязненную воду, воздух и пищу.
Например, у рыб в Великих озерах (США) были обнаружены проблемы с репродуктивной системой и ростом ненормальных опухолей щитовидной железы из-за эндокринных разрушителей, известных как полихлорированные бифенилы (ПхБ).
Или, еще пример, когда у аллигаторов во Флориде, после разлива пестицидов, увеличилось число нарушений репродуктивных органов и возникли препятствия к их успешному размножению.

Как часто вы подвергаетесь воздействию этих токсичных химических веществ? Вероятно, гораздо чаще, чем вы думаете.

По словам Томаса Зойлера, профессора биологии в университете штата Массачусетс (США), который специализируется на изучении, как химические вещества влияют на эндокринную систему, существует приблизительно 800-1,000 эндокринно-разрушающих химикатов на рынке.

1. Средства личной гигиены
Шампунь, кондиционер, увлажняющий крем, косметика, и другие средства личной гигиены часто содержат эндокринные разрушители, включая (но, конечно, не ограничивая) фталаты. Фталаты представляют собой группу химических веществ, вызывающих у самцов многих видов появления признаков женского организма.
Эти химические вещества приводят к нарушению эндокринной системы, вызывая рак яичек, изменений половых органов, уменьшению количества сперматозоидов и бесплодие у ряда видов, включая белых медведей, оленей, китов и выдр.
В одном из исследовании 2002 года, проведенном экологической рабочей группой, фталаты были обнаружены почти в трех четвертях (более 70%) протестированных средств личной гигиены.
Другой химический агент, приводящий к эндокринным нарушениям, является триклозан, который может быть найден в некоторых марках зубной пасты.

Переход на природные и/или домашние средства личной гигиены поможет вам избежать подобных опасных влияний. Вы также можете попробовать сократить количество средств личной гигиены, которыми вы пользуетесь каждый день.

2. Питьевая вода
Ваша питьевая вода может быть загрязненной атразином, мышьяком и перхлоратом, которые смогут нарушить вашу эндокринную систему. Фильтрация воды для питья и принятия душа/ванны, с использованием высококачественных систем, может помочь защитить вас и вашу семью.

3. Консервы
При анализе 252 консервы брендов в США было выявлено, что 78 марок до сих пор используют Бисфенол-А (BPA) в своей продукции. Уже давно известно, что Бисфенол-А связан с рядом проблем со здоровьем, особенно у беременных женщин, плода и детей младшего возраста, но также и у взрослых, вызывая следующие заболевания:
• Структурные повреждения мозга
• Изменение в сексуальном поведении (геи, лесбиянки)
• Гиперактивность, повышенная агрессивность и ухудшение успеваемости
• Ранее половое созревание, стимуляция развития молочной железы, нарушение репродуктивных циклов, дисфункция яичников, бесплодие
• Повышенное формирование жира и риск ожирения
• Стимуляция клеток рака предстательной железы
• Изменения в иммунной системе
• Увеличение размеров предстательной железы и нарушение сперматогенеза

Показатель в 75 % консервов, подверженных влиянию Бисфенола-А означает, что если вы едите консервы, то скорее всего получаете это опасное вещество в свой организм. Но даже, если на пластиковой или жестяной банках стоит значок «Free-BPA» (свободные от Бисфенола), употребление пищи из таких банок не может быть безопасным, так как они часто покрываются похожими химическими дисрапторами. В идеале стоит покупать продукты (консервы), которые поставляются в стеклянных банках, без использования пластика.

4. Овощи, зелень и фрукты, выращенные с применением пестицидов
Пестициды, гербициды, промышленные сточные воды могут попасть внутрь выращенных фруктов и овощей, и автоматически попадут внутрь человеческого организма. Поэтому, желательно, как можно больше, покупать и есть экологически чистые продукты питания, чтобы снизить воздействие на эндокринную систему пестицидов и удобрений.

5. Мясо животных, птица и молочные продукты
Мясо животных, выращенных на технологиях кормления концентрированными кормами, также обычно содержит антибиотики, гормоны, и других промышленные химикаты, которые могут нарушить вашу эндокринную систему. Стоит обратить свое внимание на фермерскую животноводческую продукцию, когда животные растут на свободном выгуле, а их питание не содержит таких химикатов.

6. Рыба
Рыбу, загрязненную высокими уровнями ртути и других тяжелых металлов, употреблять в пищу также опасно, потому что такие металлы также нарушают гормональный баланс человеческого организма. Лучше всего выбирать рыбу из мелких свободноплавающих видов, которых не выращивают на фермах, и которые не имеют большую массу тела, накапливаемую значительное количество тяжелых металлов при кормлении. К таким, более чистым видам, можно отнести сардины, анчоусы и сельдь, которые плавают в менее загрязненных водоемах и содержат высокий уровень Омега-3 жиров.

7. Кухонная посуда
Пластиковых контейнеры и посуда с антипригарным покрытием распространены во многих странах мира, но и они несут в себе другой тип опасности. В пластиковых контейнерах может содержать Бисфенол-А или другие эндокринные разрушающие химические вещества, которые могут попадать в пищу, особенно если пластик нагревается. Поли — и перфторалкильные вещества (ПФАС) используются для создания антипригарных, грязеотталкивающих и водоотталкивающих поверхностей, также очень токсичных и очень стойких, как в вашем теле, так и в окружающей среде.

При нагревании посуды с антипригарным покрытием выделяется перфтороктановая кислота (ПФОК), связанная с заболеваниями щитовидной железы, бесплодием, а также развития репродуктивных проблем. Более здоровые варианты кухонной посуды включают керамическую и эмалированную чугунную посуду, которая прочна, легко моется (даже при самых сложных приготовлениях пищи легко смывается после замачивания в теплой воде), и совершенно инертна, что означает, что они не будут выделять никаких вредных химикатов в вашем доме.

8. Чистящие средства
Различные чистящие вещества, используемые для очистки полов, туалета, печи, окон, как правило, содержат промышленные химикаты, которые могут вызывать повышенное выделение гормонов. Например, нонилфенолэтоксилаты (NPE), общий ингридиент в моющих средствах для стирки, универсальных чистящих средствах, запрещены в Европе и, как известно, обладают мощным эндокринным воздействием. Удивительно легко создать ваши собственные чистящие средства для дома, используя различные комбинации уксуса, пищевой соды, эфирных масел, и даже кокосовое масло.

9. Продукты для работы в офисе
Картриджи для принтеров, тонеры для различных печатающих аппаратов широко распространены в офисной среде и имеют другой общий источник эндокринно-разрушающих веществ. Желательно использовать такие продукты с осторожностью и минимизировать контакт с ними, насколько это возможно.

10. Кассовые чеки
Термальная бумага, из которой изготавливаются кассовые чеки, имеет покрытие, которое окрашивается в черный цвет при применении тепла (принтер в кассовом аппарате нагревает бумагу, позволяя печатать цифры и буквы). Чеки также содержат Бисфенол-А. Держа кассовую бумагу только пять секунд совершенно достаточно для передачи химических агентов на кожу человека, а количество передаваемых веществ увеличивается, примерно в 10 раз, если пальцы мокрые или жирные (например, если вы только что использовали лосьон для волос или съели жирную пищу раками).

Наконец, чековые квитанции зачастую хранятся рядом с бумажными деньгами в чужих кошельках, что приводик к загрязнению бумажных деньги также могут быть загрязнены Бисфенолам-А. В исследовании, опубликованном в журнале Экологической науки и техники, исследователи проанализировали бумажные валюты из 21 страны на наличие Бисфенола, и это химическое вещество было обнаружено в каждом образце.

Еще 19 Советов, чтобы снизить воздействие химических веществ
Осуществление следующих мер поможет вам избежать ухудшения работы вашей эндокринной системы. Старайтесь придерживаться цельных и натуральных продуктов внутри вашего дома. Чем меньше ингредиентов содержит продукт, тем лучше. И лучше, если эти ингредиенты будут вам знакомы и вы будете знать их влияние на ваш организм.

1. Как можно больше покупайте и ешьте органические продукты питания, чтобы снизить воздействие добавленных гормонов, пестицидов и удобрений. Также избегайте молока и других молочных продуктов, которые содержат генно-инженерный рекомбинантный бычий гормон роста.

2. Употребляйте в пищу мелкую рыбу, выловленную в свободной воде и пройденную проверку в лаборатории на чистоту.

3. Покупайте продукты, которые упакованы в стеклянные бутылки или банки, а не в пластик или жестяные банки.

4. Храните еду и напитки в стеклянной, керамической, фарфоровой посуде, но не в пластиковой, и избегайте использовать полиэтиленовую пленку.

5. Используйте стеклянные бутылочки с детским питанием и избегайте пластиковые поильники для малышей.

6. Питайтесь, в основном, сырыми и свежими продуктами. Обработанные, расфасованные продукты (всех видов) содержат общий источник вредных химических веществ, таких как Бисфенол-А и фталаты.

7. Замените антипригарные кастрюли и сковородки на керамическую или стеклянную посуду.

8. Фильтрируйте водопроводную воду, как для питья, так и купания. Если вы можете позволить себе сделать что-то одно, то фильтрации воды для купания может быть более важным, как ваша кожа сильнее поглощает загрязняющие вещества. Чтобы удалить из воды гербицид Атразин, убедитесь, что фильтр сертифицирован для удаления этог вещества.

9. Обратите внимание на продукты, которые делаются компаниями, которые в своем производстве стараются использовать не токсичные и/или 100% органические соединения. Это касается всего: от продуктов питания и средств личной гигиены до строительных материалов, ковровых покрытий, красок, детских товаров, обивки для мебели и многое другое.

10. Используйте пылесос с HEPA фильтром для удаления домашней пыли, которая часто бывает загрязнена со следами химикатов.

11. При покупке новых товаров, таких как мебель, матрасы, обивка или ковер, узнавайте какой тип огнезащиты они содержат. Будьте внимательными и/или избегайте предметов, содержащих сурьму, формальдегид, борную кислоту, и другие бромированные химикаты.

12. Избегайте загрязнению с образованием пятен на водостойкой одежде, мебели, коврах, чтобы избежать использования для их очистки перфторированных химических веществ (Пфхв).

13. Минимизируйте использование пластиковых игрушек для вашего ребенка, останавливайте свой выбор в пользу тех, которые изготовлены из натурального дерева или ткани.

14. Используйте природные чистящие средства в вашем доме или сделайте их сами. Избегайте продуктов, которые содержат 2-butoxyethanol (EGBE) и methoxydiglycol (DEGME) — два токсичных эфира гликолей, которые могут нанести ущерб плодовитости и нанести вред плоду при беременности.

15. Переключитесь на органические марки туалетных принадлежностей, таких как шампунь, зубная паста, антиперспиранты и косметика. Вы можете заменить множество различных продуктов кокосовым маслом и пищевой содой.

16. Замените предметы женской гигиены такие, как тампоны и гигиенические прокладки на более безопасные альтернативы.

17. Избегайте искусственных освежителей воздуха, смягчителей ткани или других синтетических ароматизаторов.

18. Обратите внимание на продукты, которые без отдушек. Один искусственный аромат может содержать сотни, даже тысячи потенциально токсичных химических веществ.

19. Замените виниловые занавески на изготовленные из обычной ткани.

Эндокринные дизрапторы (ЭД) — экзогенные вещества антропогенного происхождения, которые, попадая в организм, связываются с рецепторами гормонов и оказывают гормоноподобные эффекты, а также нарушают секрецию гормонов эндокринными железами, что приводит к нарушению гормональных механизмов эндогенной регуляции метаболических процессов, репродуктивной функции и адаптивных реакций организма, способствуют возникновению различных гормонально зависимых заболеваний человека и животных. Термин «эндокринные дизрапторы» был введен в США в 1991 году. Одна из ранних статей, посвященных этой теме, была опубликована в 1993 г., и принадлежит американскому ученому Тео Колборн.

К числу ЭД относят различные классы химических веществ: (дихлордифенилтрихлорэтан и его метаболиты), полихлорированные бифенилы, бисфенол А, полибромидные дифениловые эфиры, фталаты и ряд других веществ. Считают, что они способствуют возникновению злокачественных опухолей, нейропсихических заболеваний, нарушению гормональной активности жировой ткани и многих эндокринных заболеваний, к числу которых, относится гипотиреоз. [1] —

Обилие промышленного использования синтетических химических веществ в самых разнообразных продуктах оказывает постоянное воздействие на человека и дикую природу. В последние годы было опубликовано много исследований о негативном влиянии ЭД на организм человека, в частности на щитовидную железу. Особую озабоченность вызывает их воздействие на беременных женщин и новорожденных, т. к. нормальное функционирование щитовидной железы имеет важное значение для благополучного физического и нервно-психического развития ребенка. [6, 7] Каким образом эндокринные дизрапторы влияют на щитовидную железу, пока до конца неизвестно, эксперименты на животных в лабораторных условиях направлены на выяснение этого механизма. Долгосрочных исследований о последствии воздействия ЭД на щитовидную железу по-прежнему не хватает, и определить их довольно сложно, тем не менее, в настоящее время подтверждено то, что полихлорированные бифенилы вызывают нарушение функционирования щитовидной железы, а также имеются новые доказательства, что фталаты, бисфенола А, полибромидные дифениловые эфиры, диоксины и ряд других химических веществ обладают таким же эффектом [2, 10] .

1. Механизмы действия эндокринных дизрапторов

ЭД соединяются в качестве лигандов с рецепторами гормонов клетки, которая в итоге отвечает на эти сигналы гормоноподобными эффектами. Иными словами, ЭД играют роль псевдогормонов, так как вызываемые ими гормональные эффекты физиологически не обусловлены, при этом они способны выступать не только в роли агонистов рецепторов, но и антагонистов. Сегодня имеются данные, что ЭД могут влиять не только на уровне рецепторов гормонов, но и на этапах метаболизма гормонов и их предшественников.

ЭД могут нарушить активность щитовидной железы воздействием на рецепторы к ТТГ, на функцию Na/I-симпортера и/или тиреоидной пероксидазы (ТПО). Подвергнуться воздействию ЭД могут и транспортные белки гормонов щитовидной железы. [2]

Тиреоидные гормоны метаболизируются в периферических тканях с помощью дейодиназ, регулирующих тем самым уровень биологически активных тиреоидных гормонов. Кроме того, гормоны щитовидной железы метаболизируется в печени с помощью фермента уридин-дифосфат-глюкоронилтрансферазы (UDPGTs), и стимуляция этого фермента ЭД может привести к более быстрому выведению гормонов щитовидной железы. В связи с физиологической регуляцией отрицательной обратной связи между уровнем ТТГ и уровнем периферических гормонов, последствия от ЭД не так легко предсказуемы.

Доказано, что большое количество промышленных химических веществ вызывают снижение уровня циркулирующих гормонов щитовидной железы. Brucker-Davis и Howdeshell всесторонне проанализировали эту тему. Howdeshell классифицировал эти химикаты в соответствии с механизмом, с помощью которого химическое вещество приводит к снижению в сыворотке крови гормонов щитовидной железы.[8, 10]

Рис.1 Схема регуляции синтеза и секреции тиреоидных гормонов

2. Влияние эндокринных дизрапторов на различные этапы обмена гормонов щитовидной железы

2.1. Влияние эндокринных дизрапторов на синтез гормонов щитовидной железы.

Первым этапом в синтезе гормонов щитовидной железы является поглощение йодида тироцитами посредством Na/I-симпортера (NIS). Йод необходим для синтеза гормонов щитовидной железы, дефицит этого элемента является важной проблемой общественного здравоохранения во всем мире.[1] Химические вещества, которые влияют на NIS могут помешать синтезу тиреоидных гормонов или привести к обострению проблемы дефицита йода. Ярким примером этого является перхлорат. Это химическое соединение используется в качестве окислителя твердого ракетного топлива, в боеприпасах, фейерверках, подушках безопасности и др. Из-за высокой устойчивости перхлората, он стал широко распространенным загрязнителем: его обнаруживают в воде, пищевых продуктах. [2] Исследования показали, что период полураспада перхлората в сыворотке крови людей составляет 8 часов, а доза около 5,2 мкг/кг достаточна для снижения поглощения йодидов щитовидной железой. Blount et al. обнаружили, что уровень перхлората в организме обратно пропорционален уровню ТТГ среди женщин. Кроме того, эта корреляция была выше у женщин с содержанием в моче йода ниже 100 мкг/л, а особенно у курящих, т. к. сигареты содержат тиоцианаты, которые также подавляют поглощение йода. Особенно уязвимы в таких условиях дети, т.к. уровень перхлората особенно высок в грудном молоке. [7]

Органификация йода контролируется ферментом тиреопероксидазой (TPO) – гем-содержащий фермент. Ряд соединений, как известно, блокируют TPO. Один из них – 1-метил-2-меркаптоимидазол (Мерказолил), интенсивно изучается на животных и человеке, и используется в терапевтических целях для лечения пациентов с болезнью Грейвса.

6-Пропил-2-тиоурацил (ПТУ) также может повлиять на функцию щитовидной железы. ПТУ, как правило, оказывает вредное воздействие на животных, вызывая дозозависимое сокращение уровня гормонов щитовидной железы. Это снижение обусловлено способностью ПТУ непосредственно ингибировать функцию фермента TPO. Благодаря такому свойству его используют в разнообразных исследованиях на щитовидной железе. Способность ПТУ уменьшать уровень циркулирующих гормонов щитовидной железы используется при лечении гипертиреоза у людей, в том числе беременных и кормящих женщин. [2, 8]

К другим ингибиторам TPO относят изофлавоны, которые содержатся в сое (например, генистеин, даидзеин и др.). Сообщается, что значительная доля люди, страдающих зобом, в детстве находилась на искусственном вскармливании соевым молоком. Boker и соавт. недавно рассмотрели диетические источники различных изофлавонов. Эти изофлавоны также называемые "фитоэстрогены" широко используются в борьбе с климактерическим синдромом у женщин, а следовательно, могут стать дополнительными источниками ЭД.[16]

2.2. Влияние эндокринных дизрапторов на транспорт, метаболизм и выведение из организма гормонов щитовидной железы.

По мере необходимости гормоны щитовидной железы секретируется в кровь, где связываются с белками. У людей, около 75% Т4 связано с тироксинсвязывающим глобулином (ТСГ), 15-20% с транстиретином (TTR; также именуемым тироксинсвязывающим преальбумином или TBPA), а оставшиеся 5-10% связываются с альбумином или остаются свободным (0,02%) [2]

связываются с TTR и Т4 и достигают целевых органов, включая мозг, где токсиканты воздействуют на рецепторы гормонов щитовидной железы, проявляя токсический эффект (4). Кроме того химические токсиканты активируют ядерные рецепторы гепатоцитов – увеличивается синтез ферментов инактивирующих T4 (XMEs) (5). XMEs запускают 2 сопряженных пути утилизации тироксина с помощью разных ферментных систем: UGT и Deiodinase 1 (D1) (6, 7). Увеличивается синтез транспортеров (Oatp1a4) метаболитов Т4. Конъюгаты выводятся из гепатоцитов либо с мочой (попадая в кровь) (Mrp3), либо в составе желчи (MRP2) (8). [3, 8] Многие химические вещества ускоряют период полувыведения Т4 из организма, с помощью активации ферментов, обеспечивающих метаболизм гормонов. К таким ферментам относится уридин-дифосфат-глюкоронилтрансфераза, активация которой может быть вызвана диоксином и подобными ему соединениями, действующими на AhR (рецепторный белок, представляет собой транскрипционный фактор) или через X-рецепторы прегнана. Эти вещества относятся к различным классам промышленных химикатов, в том

числе и многих видов пестицидов. [5]

После того как гормоны щитовидной железы достигают клетки-мишени, они проникают в клетку с помощью специальных транспортеров. Имеются данные о детях с генетическими дефектами в гене 8-го транспортера монокарбоксилата (MCT8 — является важным транспортером Т3 внутрь клетки, в частности в нейроны головного мозга), эти дети имеют тяжелые неврологические расстройства и расстройства поведения (Allan-Herndon-Dudley синдром.).

Внутри клетки T4 может быть преобразовано в T3 дейодиназой 1 или 2 типа (Рис. 4). Эти ферменты имеют важное значение для гормонов щитовидной железы. Ряд ЭД влияют на функционирование дейодиназ, включая ПХБ и другие. ЭД влияют на работу дейодиназ, обычно повышая их активность, это ведет к таким состояниям, которые не совсем согласуются с понятием "гипотиреоз" и, следовательно, трудно распознаются. [7]

Рис 4. Дейодиназы I, II.

2.3. Эндокринные дизрапторы, влияющие на рецепторы гормонов щитовидной железы

2.3.1. Полихлорированные бифенилы (ПХБ)

Несмотря на ранние предположения, что ЭД могут действовать как несовершенные аналоги гормонов щитовидной железы, до недавнего времени малое количество исследований подтверждали эту гипотезу. Последние данные показывают, что широкий спектр химических веществ, воздействию которых люди регулярно подвергаются, могут связываться с рецепторами тиреоидных гормонов и оказывать сложное воздействие на щитовидную железу. Пожалуй, наиболее ярким примером служат ПХБ.

ПХБ – промышленные химические вещества, состоящие из парных фенольных колец с различной степенью хлорирования. ПХБ — использовались в производстве хладагентов, смазочных материалов, бензола при его сгорании в присутствии хлора и побочных продуктов чистки бензина.[6]

В США производство ПХБ было запрещено в середине 1970-х годов, но эти загрязняющие вещества до сих пор присутствуют в окружающей среде и в тканях человека. Выявлено, что высокие и длительные воздействия ПХБ приводят к резкому снижению IQ, зрительной памяти, дефициту внимания и моторной деятельности.[7]

ПХБ снижает уровень циркулирующего Т4 у животных. Некоторые авторы полагают, что ПХБ оказывают нейротоксическое действие на развивающийся мозг, вызывая состояние относительного гипотиреоза. Кроме того в некоторых исследованиях на человеке была обнаружена связь между воздействием ПХБ и уровнем гормонов щитовидной железы. Концепция, что ПХБ может оказывать нейротоксическое действие на развивающийся мозг, вызывая состояние относительного гипотиреоза, подтверждается наблюдениями, что токсический эффект воздействия ПХБ у крыс может быть частично смягчен путем введения T4, а также тем, что ткань мозжечка (высоко чувствительная к недостаточности гормона щитовидной железы) является мишенью воздействия ПХБ. ПХБ изменяют двигательное поведение, связанное с функцией мозжечка. Интересно, что воздействие ПХБ связано с повышением экспрессии глиальных фибриллярных ацидобелков, которые также увеличиваются при недостаточности гормонов щитовидной железы. Таким образом, вполне возможно, что ПХБ оказывают по крайней мере, некоторое нейротоксическое воздействие на развивающийся мозжечок, вызывая состояние относительного гипотиреоза.[8]

Кроме снижения Т4 в сыворотке крови, некоторые виды ПХБ могут вызывать увеличение экспрессии гормонов щитовидной железы. Эти наблюдения согласуются с гипотезой, что отдельные ПХБ, или их метаболиты, могут действовать как агонисты тиреоидных рецепторов в естественных условиях. Недавно Китамура и соавт. сообщили, что девять отдельных гидроксилированных ПХБ могут связываться с тиреоидными рецепторами крыс с IC50 (коэффициент полумаксимального ингибирования) ниже 5 мкм. [5] Кроме того, используя линии клеток-предшественниц нейрогенеза человека, Фриче и др. обнаружили, что конкретные ПХБ могут имитировать способность Т3 в дифференциации олигодендроцитов. Наконец, Arulmozhiraja и Морита определили несколько ПХБ, которые проявляют слабую активность гормонов щитовидной железы в дрожжах.

Не все последние отчеты показывают, что ПХБ действуют как агонисты на тиреоидных рецепторах. Кимура-Курода и др. обнаружили, что два отдельных гидроксилированных ПХБ препятствуют T3-зависимому росту аксонов в мозжечке мышей первичных культур. [7]

Ясно, что ПХБ оказывают нейротоксическое действие на людей и животных, и что они могут взаимодействовать непосредственно с тиреоидными рецептроами. Тем не менее, последствия воздействия ПХБ на тиреоидные рецепторы оказываются довольно сложным. Эта сложность заключается в том, что разные изоформы ПХБ могут проявлять себя как агонисты или антагонисты. Учитывая, что есть 209 различных моделей замещения атомов хлора в скелете ПХБ, не исключено, что различные химические вещества оказывают различные эффекты. Наконец, ПХБ могут оказывать различные действия на тиреоидные рецепторы в зависимости от ассоциированных партнеров гетеродимеров, промоутеров или различных кофакторов. [8]

2.3.2. Бисфенол А (BPA)

BPA (4,4′-дигидрокси-2,2-дифенилпропан) в одних только Соединенных Штатах производится в объеме более 800 миллионов килограммов в год, и в основном используется в производстве пластмасс, включая поликарбонат, эпоксидных смол, тары для пищевых продуктов, и в стоматологических герметиках. Хоу и др. сообщили, что потребление BPA на человека в день составляет около 6,6 г. Концентрация BPA в сыворотке крови беременных женщин, в амниотической жидкости плода, и в пуповинной сыворотке при рождении составляет 1-10 нг/мл. Кроме того, концентрация до 100 нг/г BPA была зарегистрирована в плаценте. Тетрабромбисфенол (ТББФА) является наиболее часто используемым бисфенолом, его ежегодное производство составляет более чем 60.000 тонн. Томсен и др., недавно сообщили, что содержание бромированных антипиренов, в том числе ТББФА, в сыворотке крови человека увеличилось с 1977 по 1999 гг. у взрослых от 0,4 до 3,3 нг/г. У детей (0 — 4 лет) сывороточная концентрация была выше в 3,5 раза.[5, 7]

Выявлено, что ВРА может связываться с рецепторами тиреоидных гормонов. ВРА ингибирует влияние Т3 на тиреоидные рецепторы. Кроме того, Moriyama и др. обнаружили, что бисфенол уменьшает T3-опосредованную экспрессию генов в культуре, путем конкурентного взаимодействия с ядерными рецепторами. Следовательно, ВРА может быть селективным антагонистом тиреоидных рецепторов в естественных условиях.[7,8]

В связи с этим, Seiwa и соавт. показали, что BPA блокирует T3-индуцированное развитие олигодендроцитов из клеток-предшественников. Кроме того, возможно имеется связь между гипофункцией щитовидной железы и синдромом дефицита внимания и гиперактивности у людей и крыс, поэтому потенциально важным является то, что подверженные воздействию бисфенола-А крысы обладают дефицитом внимания и гиперактивности. Несмотря на антагонистические эффекты BPA на тиреоидные рецепторы, галогенированные BPA, по всей видимости, действуют как агонисты тиреоидных гормонов. И ТББФА и тетрахлорбисфенол могут связываться с рецептором гормона щитовидной железы и вызывают GH3 клеточную пролиферацию и синтез GН-белка. Таким образом, эти соединения могут оказывать влияние агонистов на тиреоидные рецепторы, и это может быть важным для раннего периода развития мозга. [7, 8]

Таким образом, ЭД имеют широкое распространение, они поступают в организм с пищей, водой, воздухом, большинство из них не растворимо в воде, они обладают кумулятивными свойствами, медленно распадаются и выводятся из организма. Исследования на животных показывают сложность воздействия ЭД на обмен тиреоидных гормонов. Обследования людей подтверждают негативное влияние химических токсикантов на организм в целом и щитовидную железу в частности. Важный вывод, который необходимо сделать из этих исследований это то, что текущие клинические стратегии оценки заболевания щитовидной железы (т.е. выявление уровня содержания гормонов крови, антител и белков) не являются достаточными для идентификации нарушений обмена гормонов щитовидной железы. Очевидным является то, что влияние ЭД на тиреоидный гомеостаз должно быть принято во внимание при клинических и нормативных исследованиях.

Работа выполнена при поддержке гранта губернатора Оренбургской области 2014 г